Непатентованное наименование, принятое в международной практике: Летрозол
Форма (лекарственная): таблетки в плёночной оболочке.
Форма выпуска и состав препарата: В состав одной таблетки входит 2,5 мг активного вещества летрозола. Дополнительные неактивные элементы: жёлтый оксид железа, диоксид титана, тальк, полиэтиленгликоль 8000, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия крахмала гликоллат, крахмал кукурузный, стеарат магния, моногидрат лактозы, целлюлоза (микрокристаллическая), безводный коллоидный диоксид кремния.
Фармакосвойства Фармакогруппа: код согласно классификации АТС - L02B G. Противоопухолевое лечебное средство, ингибитор эстрогенного синтеза (ингибитор ароматазы нестероидного типа).
Фармакологическая динамика: Если развитие опухолевой ткани находится в зависимости от наличия эстрогенов, удаление стимулирующих или опосредованных влияний представляет собой предпосылку к сдерживанию развития опухоли. В период постменопаузы у женщин эстрогены в основном формируются при содействии фермента ароматазы, который преобразует андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (тестостерон, андростендион и другие) в эстрадиол и эстрон. При помощи специального подавления фермента ароматазы есть возможность добиться ингибирования эстрогенного биологического синтеза в опухолевой и периферических тканях. Летрозол подавляет фермент ароматазы конкурентным соединением с Р450 (геном цитохрома), который является субъединицей фермента ароматазы. В результате такого подавления биосинтез эстрогенов во всех тканях уменьшается. В период постменопаузы у здоровых женщин одноразовая дозировка летрозола в 0,1, 0,5 и 2,5 мг понижает количество эстрадиола и эстрона в кровяной сыворотке (если сравнивать с начальным значением) на 75-78 процентов. Наибольшая величина уменьшения эстрона и эстрадиола наблюдается через 48-78 часов. У женщин с раком молочной железы (распространённая форма) в период постменопаузы при использовании каждый день ФЕМАРА в дозировке 0,1-5 мг наблюдается уменьшение содержания в плазме крови сульфата эстрола, эстрона и эстрадиола на 75-95 процентов от первоначального значения у всех больных, которые проходили лечебный курс. При применении ФЕМАРА в дозировке 0,5 мг и больше очень часто количество сульфата эстрона и эстрона фиксируется ниже чувствительного порога применяемого способа определения гормонов. Данный факт говорит о том, что такие дозы ФЕМАРА позволяют добиться существенного ингибирования эстрогенного синтеза. У всех больных во время проведения лечебного курса поддерживалась супрессия эстрогенов. Летрозол представляет собой подавитель активности ароматазы высокоспецифичного характера. Расстройства в надпочечниках синтеза гормонов (стероидных) не выявлено. У женщин в постменопаузальный период, которые проходили курс лечения с дозировкой 0,1-5 мг ФЕМАРА за сутки, клинически существенных модификаций АКТГ, 17-гидроксипрогестерона, 11 — деоксикортизола, кортизола в плазме крови и интенсивности ренина не фиксировалось. Исследовательские тесты, проведённые через полтора и 3 месяца лечебного курса, с использованием летрозола в суточной дозировке 0,1; 0,25; 0,5 мг и 1; 2,5; 5 мг соответственно, существенного снижения синтеза кортизола и альдостерона не выявили. Что обуславливает отсутствие необходимости в добавлении минералокортикоидов и глюкокортикоидов. После единоразового использования летрозола в дозировке 0,1, 0,5 и 2,5 мг здоровыми женщинами, находящимися в постменопаузальном периоде, изменений числа андрогенов (тестостерона и андростендиона) в плазме не зафиксировано. У женщин, получавших препарат в дозировках 0,1-5 мг также не было зафиксировано изменений количества андростендиона. Это говорит о том, что блокада эстрогенного биологического синтеза не ведёт к накапливанию андрогенов, которые являются предтечами эстрогенов. У женщин, которые применяли ФЕМАРА, не зафиксировано изменений в плазме крови количества фолликуло-стимулирующих и лютеинизирующих гормонов, также не фиксировались изменения функциональности щитовидной железы, оценку которой производили по уровням Т3 и Т4 (тиреотропный гормон).
Фармакологическая кинетика: Процесс всасывания. ФЕМАРА полностью и быстрыми темпами всасывается из ЖКТ. Усреднённая биологическая доступность представляет собой величину равную 99,9 процента. Пища в малой степени уменьшает темп абсорбции, Тmax (время достижения наибольшей величины летрозола) равняется 60 минутам, если препарат принят натощак, и 120 минутам, если употребление ФЕМАРА происходит вместе с едой. Сmax (значение наибольшей величины летрозола) равняется 129 (±20,3) нмоль на литр при употреблении натощак и 98,7 (±18,6) – при приёме с едой, при этом изменения уровня всасывания препарата (оценка производилась под кривой «время-концентрация») не отмечается. Малые изменения в темпе всасывания не имеют значимого значения в клинических условиях, что обуславливает возможность приёма препарата как совместно с пищей, так и натощак. Процесс распределения. Соединение белков плазмы и летрозола составляет величину в 60 процентов (в основном с альбумином – около 55 процентов). Величина летрозола в эритроцитах равняется 80 процентам от уровня препарата в кровяной плазме. 82 процента радиоактивности в кровяной плазме приходится на активное вещество (неизменное) при использовании 2,5 мг летрозола (14C-меченного). Что говорит о малой величине действия (системного) метаболитов препарата. ФЕМАРА широко и быстро расходится по тканям. Объём распределения (кажущийся) в равновесном состоянии равняется 1,87 (±0,47) литр на килограмм. Процессы выведения и метаболизма. ФЕМАРА подвергается существенному метаболизму с формированием карбинолового соединения, которое является неактивным с фармакологической точки зрения. Клиренс летрозола (метаболический) равняется 2,1 литра в час, такая величина является меньшей, нежели показатель кровотока в печени (примерно 90 л/час). Установлено, что преобразование летрозола в метаболит происходит из-за воздействия изоферментов цитохрома Р450 (2А6 и 3А4). Формирование малого количества иных метаболитов (ещё не идентифицированных) и выведение с калом и мочой ФЕМАРА имеют небольшое значение в совокупной летрозольной элиминации. На протяжении 14 дней, которые прошли с момента введения 2,5 мг летрозола (14С-меченнного) в постменопаузальный период добровольцам (здоровым), в их кале было выявлено 3,8(±0,9) процентов радиоактивности, а в моче – 88,2 (±7,6) процентов. Около 75 процентов радиоактивности, которая была выявлена в моче за время до 216 часов (что составляет порядка 84,7(±7,8) процента от количества введенного летрозола), доставалось на конъюгаты (глюкуронидные) метаболита (карбинолового), примерно 9 процентов – на метаболиты, которые не идентифицированы и 6 процентов – на литрозол, не претерпевший изменений. Конечный кажущийся период полувыведения ФЕМАРА из кровяной плазмы равняется примерно 48 часам. Каждодневное употребление 2,5 мг препарата приводит к тому, что концентрация (равновесная) достигается на протяжении 14-42 дней, эта концентрация в 7 раз превышает величину, которая образуется при приёме такой же дозы один раз. Однако величина концентрации (равновесной) в несколько раз (примерно в 1,5-2) больше той, которую была возможность предусмотреть, базируясь на расчётах (ориентируясь на те показатели, которые фиксировались после приёма дозы один раз). Это свидетельствует о том, что при ежедневном употреблении препарата в дозировке 2,5 мл фармакологическая кинетика ФЕМАРА происходит по нелинейному типу. Исходя из того, что концентрация летрозола (равновесная) находится в процессе лечебного курса на одном уровне на протяжении долгого времени, есть возможность сказать о том, что накопления летрозола нет.
Фармакологическая кинетика для некоторых групп больных: Исследования, проведённые с участием добровольцев с разными показателями функциональности почек (суточный клиренс креатинина находился в интервале 9-116 мл/мин), зафиксировали, что фармакологическая кинетика при употреблении препарата один раз в дозировке 2,5 мг изменений не претерпевает. В подобном эксперименте, который проводился с участием добровольцев с разными состояниями функциональности печени, было зафиксировано, что у лиц, имеющих расстройства функциональности печени в умеренно выраженных пределах, усреднённые показатели площади под кривой AUC (время-концентрация) больше на 37 процентов, нежели у здоровых людей. Но при этом, эти показатели находятся в рамках того интервала, который характерен для лиц без расстройств функциональности печени. Также, не было зафиксировано никакого воздействия расстройств функциональности почек (величины креатининового клиренса равнялись от 20 до 50 мл/мин) либо расстройств функциональности печени на величины летрозола в плазме крови. Эти исследования проводились с участием 347 больных наиболее распространёнными видами рака молочной железы. Фармакологическая кинетика ФЕМАРА не имеет зависимости от возраста пациентов.
Показания к использованиюФЕМАРА: Лечебное средство для женской терапии первой линии форм (распространённых) рака молочной железы в период постменопаузы. Применяется для проведения лечебного курса для пациенток с раком молочной железы (распространённых форм) в постменопаузальный период (искусственный или естественный), которые перед этим лечились антиэстрогенами.
Противопоказания к применениюФЕМАРА: Периоды грудного вскармливания и беременности. Эндокринный статус, который присущ пременопаузальной стадии. Увеличенная чувствительность к активному элементу препарата или к любому иному его компоненту.
Критерии предосторожности: Отсутствуют сведения об использовании ФЕМАРА у больных с креатининовым клиренсом менее 10 л/мин. Этим больным необходимо чётко рассчитать соотношение ожидаемой эффективности лечебного курса и возможного риска. ФЕМАРА запрещён к применению во время грудного вскармливания и при беременности. Влияние на возможность управлять транспортными средствами и осуществлять работы, связанные с контролем машин и механизмов – сведений о том, что применение препарата может привести к неспособности управлять транспортными средствами или выполнять работы с машинами и механизмами, требующими повышенного внимания и концентрации, нет. Вместе с тем, стоит помнить, что лечебный курс с использованием ФЕМАРА может приводить к головокружениям и общему ослаблению организма. Поэтому, пациентки должны быть в обязательном порядке предупреждены о том, что их психические или/и физические возможности, которые необходимы для осуществления вождения транспортного средства или управления машинами и механизмами, могут быть расстроены.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Исследования, проведённые в клинических условиях, показали, что совместный приём варфарина и циметидина с ФЕМАРА существенных влияний на организм не оказывает. Совместное употребление тамоксифена и ФЕМАРА в каждодневной дозировке 20 мг приводит к уменьшению показателя летрозола в кровяной плазме примерно на 38 процентов. Но при этом, о клинической значимости данной информации сведений нет. Влияния препарата на количество в плазме тамоксифена не обнаружено. Сведения, полученные на основании исследований, которые проводились в клинических условиях, дают возможность говорить о том, что существенных влияний при одновременном приёме ФЕМАРА с иными часто используемыми лекарственными средствами нет. Информации об одновременном приёме противоопухолевых лекарственных средств и ФЕМАРА на данный момент не существует. Исследования, которые проводились in vitro, показали, что летрозол ингибирует интенсивность изоферментов 2А6 и 2С19 (в умеренной форме) цитохрома. Изофермент CYP2A6 существенного значения в метаболизме лекарственных средств не имеет. Исследования in vitro показали, что летрозол, используемый в концентрациях, которые в сто раз больше равновесных показателей в плазме крови, не имеет способности значительно ингибировать метаболизм субстрата для CYP2С19 (диазепама). Что обуславливает малую вероятность взаимодействия ФЕМАРА с CYP2С19. Не смотря на это, необходимо крайне осторожно использовать ФЕМАРА и лекарственные средства, которые метаболизируются в большей степени с участием вышеозначенных изоферментов, которые обладают небольшим интервалом концентрации терапевтического типа. Дозировка и схема примененияФЕМАРА: Взрослые пациентки (в том числе и пожилые). Ежедневная рекомендуемая дозировка составляет 2,5 мг. Лечебный курс продолжается до того момента, пока не начнётся прогрессирование болезни. В корректировке дозировки ФЕМАРА для пожилых пациенток нет необходимости. Пациентки, страдающие расстройствами функциональности почек или/и печени. Нет необходимости в корректировке дозировки препарата для пациенток с поражениями почек или/и печени, если креатининовый клиренс составляет 10 л/мин. Дети. Запрещено использование ФЕМАРА для детей.
Возможные побочные явления: Негативные явления, которые были зафиксированы в исследованиях, которые осуществлялись в клинических условиях, имели умеренный или слабовыраженный характер. В крайне редких случаях были отмечены негативные явления в ярко выраженной форме, которые потребовали прекратить лечебный курс. Большинство негативных влияний обусловлены как естественными последствиями нехватки эстрогенов (истончение волос, приливы), так и основной болезнью. Далее описаны негативные влияния, зафиксированные при исследовании, которое проводилось в контролируемых клинических условиях. В процессе этих исследований 174 пациентам был прописан ежедневный приём ФЕМАРА в дозировке 2,5 мг на протяжении 33 месяцев. Связь нижеперечисленных явлений с использованием препарата расценивается как вполне вероятная: • Влагалищные кровянистые выделения – 0,6%. • Тромбофлебит – 0,6%. • Одышка – 0,6%. • Увеличенное потоотделение – 1,1%. • Увеличение аппетита – 1,1%. • Головокружение – 1,1%. • Запор – 1,7%. • Лейкорея – 1,7%. • Вагинальные кровотечения – 1,7%. • Анорексия – 2,3%. • Скелетомышечные боли (в том числе боли в скелете, ногах, спине, руках) – 2,3%. • Повышение веса – 2,3%. • Диспепсия – 2,9%. • Рвота – 2,9%. • Сыпь (в том числе макулопапулёзная и эритематозная) – 3,4%. • Истончение волос – 3,4%. • Приливы – 5,2%. • Общая слабость – 5,2%. • Отёки (периферические) – 6,3%. • Тошнота – 6,3%. • Головная боль – 6,9%.
Передозировка препарата: Информации о передозировке ФЕМАРА на данный момент нет. Нет сведений и о специальных способах лечения при передозировке. Проводят поддерживающую и симптоматическую терапию.
Форма выпуска препарата: В одной упаковке находятся 30 таблеток, которые покрыты оболочкой (плёночной).
Критерии хранения: ФЕМАРА необходимо хранить при температуре не выше +30 градусов. Гарантированный срок годности составляет 3 года. Запрещено применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
