ПЕГИНТРОН (PEGINTRON)

Синоним: Пэгинтерферон альфа-2b, Peginterferon alpha-2b

Состав и форма выпуска:

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций (1 фл.)

- пегинтерферон альфа-2b (в виде лиофилизированного порошка): 50 мкг.

- вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат; натрия дигидрофосфат; сахароза; полисорбат 80

во флаконах, в упаковке контурной ячейковой 1 флакон, в комплекте с растворителем (вода для инъекций) в ампулах по 0,7 мл; в пачке картонной 1 комплект.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций (1 шприц-ручка)

- пегинтерферон альфа-2b (в виде лиофилизированного порошка): 50 мкг.

- вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат; натрия дигидрофосфат; сахароза; полисорбат 80

Описание лекарственной формы: Лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений.

Растворитель (вода для инъекций) - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Характеристика: Пегинтерферон альфа-2b - это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 Да.

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение Cmax, AUC и T1/2 - пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 нед (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона® на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина - 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона® у больных, страдающих почечной недостаточностью средней степени и тяжелой тяжести (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Фармакокинетика ПегИнтрона® у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона® при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона® у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон® в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Фармакодинамика: Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона® обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вирусов in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона® в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций таких эффекторных белков, как сывороточный неоптерин и 2′5′-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона®.

Показания: Хронический гепатит В. Лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Хронический гепатит С. Лечение больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

Повышенная чувствительность к любому интерферону.

Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.

Тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки.

Тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес.

Нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии.

Нарушение функции почек - Cl креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

Декомпенсированное заболевание печени.

Эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС.

Беременность (в т.ч. у партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном® в комбинации с рибавирином).

Грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью: В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон® также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон® не следует применять во время беременности.

ПегИнтрон® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном® или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном® и рибавирином во время беременности противопоказана. Терапия ПегИнтроном® в комбинации с рибавирином должна начинаться только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста, получающие лечение ПегИнтроном® в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается в клетках и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном® и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Побочные действия: Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были: головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Менее частыми нежелательными явлениями (≥2%, <10% больных) были: зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон® в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75·109/л), а у 1 и 3% больных - тромбоцитопения (<70·109/л). Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.

Комбинированная терапия с рибавирином. Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном®, при комбинированной терапии были также отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5 до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфоаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2 до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко - офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Очень редко отмечались: рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

При применении альфа-интерферонов отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Взаимодействие: При неоднократном совместном применении ПегИнтрона® и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочно-кислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон® + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона® (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед) подавления активности цитохромов CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8/C9 и CYP2D6. Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона® совместно с ЛС, в метаболизме которых участвуют CYP2C8/C9 или CYP2D6.

Передозировка: В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном®.

Способ применения и дозы: П/к. Терапия ПегИнтроном® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В и С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Хронический гепатит B

ПегИнтрон® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед. Дозу выбирают с учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит C

Монотерапия. ПегИнтрон® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и бтечение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года); если элиминации РНК-вируса не происходит, лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, дозу ПегИнтрона® корректируют (см. Рекомендации по коррекции дозы); при сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном® прекращают.

Применение при нарушении функции почек. - см. Рекомендации по коррекции дозы.

Применение при нарушении функции печени. Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном® у таких больных не изучались, поэтому применять ПегИнтрон® не следует.

Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона® от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного п/к введения ПегИнтрона® свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Применение у больных в возрасте до 18 лет. ПегИнтрон® не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.

Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для п/к инъекции.

Комбинированная терапия с рибавирином. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон® назначается в виде п/к инъекции в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела.

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона® и рибавирина.